在药品生产过程中，有一个重要的工序便是设备清洗，尤其在“换批”与“清场”时更为重要。然而，过去药品生产过程中设备清洗仅依靠手工拆洗方法予以解决，随着制药设备的发展，至今出现了大量冠名为CIP(在线清洗)的设备，但探究这些设备便会发现大部分设备则是虚拟地被冠名为CIP，类似于这样设备的清洗是否真实与可靠呢？其功能的真实性又如何？这些问题将值得人们所探讨的。
1、清洗的概念
国内GMP权威专著《药品生产验证指南（2003）》[1]中对在线清洗/CIP的解释为：通常是指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。言下之意，能称到CIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别手工清洗与在线清洗的重要标志。
清洁(清洗)的概念[1]指：设备中各种残留物(包括微生物及其代谢产物)的总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性的状态。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的状态。然而，设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。
1.1、手工清洗的要点
CIP与手工清洗是不同的，但清洁的目的是一样的。除CIP不需拆卸与重新装配过程外，CIP需要涵盖一般手工清洗的规程，即CIP能演绎手工清洗的步骤、方法及控制参数等方面。为了能清楚CIP的真实性，就有必要了解手工清洗的要点。在保证清洗过程重现性与验证过程可靠性的基础下，手工清洗的内含由以下基本方面组成[1]：(1)所用清洁剂的名称、成分和规格；(2)清洁溶液的浓度与数量；(3)清洁溶液的配制方法；(4)清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数；(5)淋洗要求；(6)干燥方法等。
1.2、清洗过程要点
(1)预洗。预洗目的是除去大量的(可见的)残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性[1]。通常饮用水已足够，使用高压的流水对设备冲洗，对残留物难清洗的还需用水温、压力、时间等预洗参数来应对。
(2)清洗。清洗目的是用清洁剂以一定的程序(如固定的方法、清洗时间等)除去设备上看不到的产品，这种一致性是进行验证的基础[1]。如果工艺要求使用专门清洁剂的话，则要明确清洁剂名称、规格、浓度与配制方法。通常，清洗可采用多步清洗，在二步清洗中可加入淋洗。
(3)淋洗。淋洗目的是用水以固定的方法与淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂[1]。即除去已溶解的低浓度的残留物，并使残留在设备上的水具有尽可能高的质量。此过程将涉到淋洗水的压力、流速、淋洗维持时间及水温等淋洗参数。
(4)干燥。干燥过程则按实际而定，有的清洗后均要消毒(灭菌)处理，则此步可同做。
2、对当前制药设备CIP真实性的探讨
制药设备所属的功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在此基础上，结合上述提及的清洗概念与要点来看当前制药设备CIP产品，除国内少数著名制药设备制造商的CIP产品是较完整的(如有的冻干机CIP系统)，对大部分CIP产品的真实性值得探讨。
2.1、单有清洗喷头，而没有系统设计的CIP产品
现在大都制药设备CIP产品中带有一个或几个清洗喷头，其CIP是否真实。试看一个最简单的实例，如1个带搅拌的容器，在上封头内侧置有1个清洗喷头，靠从上向下喷淋来达到清洗目的，这样的产品能否称真正得上CIP呢？答案不能的。现来分析一下，姑且设定其清洗喷头的喷射角与冲击力能达到设计值，这上部的清洗喷头怎么能喷到搅拌器底部、上封头内表面与密封装置表面的残留物呢？若要达到清洁验证要求的话，还得依靠拆卸清洗来完成，这与CIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”定义相悖。
2.2、设计不合理与没有控制程序的CIP产品
有的CIP产品，虽然设置了多个清洗喷头，想象中均能喷射到与物料直接接触的表面，但其喷头的基本参数均未经系统设计，便信手选入一种清洗喷头，就在产品中设置若干个算完事了，更没有考虑到每种喷头的基本参数，如喷射形状、喷射角度、流量、覆盖面大小与冲击力大小等等。这种“CIP”产品极可能产生以下问题：(1)喷射角度最大角处的水的冲击力极小，无法喷洗此处的残留物；(2)喷头的实际冲击力与产品理论冲击力相比要小得多，例如1/4-SS-6.5-50°型号实心锥形喷嘴的理论冲击力为0.2kgf，而实际冲击力只有0.002kgf[2]，随意选用也会留下无法有效清洗的问题；(3)喷头在CIP产品中也不是只选一种就能起到有效清洗的目的。对喷头形式而言，有固定喷洒头、旋转喷洒头与旋转喷射头等；就连喷射形状也有平面扇形与实心锥形之分，这些不同的喷头将产生不同的清洗效果，选用不当则也无法达到有效清洗的目的。由此看来，只有通过合理的系统设计，并结合CAD辅助与动态模拟的设计，才能使CIP产品达到真实的清洗效果。
CIP产品就算能合理解决上述问题的话，如果其没有控制系统的话，也谈不上是完整的CIP。国内大都数CIP产品只在设备CIP管路引出口设1个接口就算完事了。试问，一个初用者或不娴熟掌握清洁内含的人怎样能完成基本的清洗步骤与操作，故这样CIP设备也无法有效地来完成清洗最基本的预洗、清洗与淋洗这些主过程。更有的制造商认为，CIP控制过程是使用方的事，此话差也，这样CIP产品已失去制药设备功能的基本内含。试想，使用方购买你的不是容器，而是CIP，那样你就应根据URS(用户需求标准)的要求，告之用此套CIP来清洗的基本参数与步骤，如压力、流速、时间及水温等，而这些最有效的方法是整套的控制系统。
2.3、CIP系统没能根据URS做DQ文件支持
NickBasta[3]认为：FDA对过程清洁所提出要求的压力仍然存在，FDA每个月对制造商发出一封又一封今人望而生畏的483个字母的警告表格，对所存在的不充分清洁程序、以及对于计划如行进行清洁缺少充分的文件支持提出警告。由此看来，文件支持工作的重要。通常，制药设备产品需经过验证才能投入运行，作为很重要清洁环节更需验证。然而，国内部分CIP产品在出厂所提供的验证方案中常忽视了这一点，或许制造商在为自己产品能有CIP含金量而沾沾自喜的同时，却忘掉了既然产品是CIP就必然为设备清洁效果负责的责任。
可以说，制造商应在为产品CIP提供清洁验证服务之前，应根据不同使用对象做出不同的DQ，尤其是当今CGMP中强调DQ重要性时代将更显得此确认的必要。由于CIP在不同使用对象中有着不同的要求与特殊性，这样DQ就不可能同其它通用性制剂设备一样能有较通用性一面，而是应针对不同URS做出不同的清洗控制过程的设计。也只有设计确认了，后面的其它验证才有通过。换句话而言，CIP系统没能根据URS做DQ文件支持的话，将失去CIP的意义。
3、制药设备产品CIP的真实性与提高思路
3.1、怎样的制药设备CIP产品才能其真实性？
为了能阐述“怎怎样的制药设备CIP产品才能其真实性”这一问题，笔者举一个较完整的CIP产品，以某一冻干机为例。冻干机的整个CIP系统分为机内、机外两个部分，机外部份由清洗用水贮罐、多级泵及一套自动控制阀组成，机体内部分主要由分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球组成。整个CIP系统全自动控制，控制由PLC来完成。
一看控制过程[1]：(1)每个容器注入所要求种类和数量的水，直至最高液位；(2)如需要，可用多级泵将所需清洁溶液定量加入清洗容器；(3)容器阀门打开后，多级泵启动，同时进出冻干机干燥腔室的在线清洗用阀全部打开，对腔室内部形成循环压力冲洗；(4)针对不同型号的冻干机，可能需要配置两个以上的在线清洗注入阀，以供冻干机内部不同的管线及喷嘴，这些注入阀可由软件控制依次开启和关闭；(5)真空冷凝器的清洗遵循与干燥箱体相同处理过程；(6)清洗结束后，清洗水由泵排出；(7)喷淋水量可按客户的需要，第一次喷淋与冲洗用水量相同，以便洗去残留的洗涤剂。在这种情况下，冲洗水贮罐需再次灌满水(若有两个水贮罐则无需此步骤)；(8)第一次喷淋完之后，再喷淋注射用水，以洗去开始清洗时的残留，同时可通过喷淋注射用水除去热原。 再看冻干机CIP的系统设计[2]：(1)布置采用(壁面清洗喷头＋箱内四角布置4根竖直的喷嘴管)或(壁面清洗喷头＋箱内搁板后部布置的水平喷嘴管)的形式，并经CAD动态模拟设计确定；(2)基本参数：一般使用清洗水的温度为65℃、最高80℃，压力0.3～0.5MPa；清洗水的流量按系统喷嘴布置方式、喷嘴型式、喷淋先后顺序等来确定。
从上例中可看到：一是包括了清洗中预洗、清洗与淋洗基本过程；二是CIP布置由动态模拟设计确定；三是设计确定了清洗的基本参数；四是整个清洗过程由PLC程序控制。这样的制药设备CIP产品才算得上是真实的。
3.2、提高制药设备CIP真实性的思路
中国制药设备产品走到至今，现正处于由仿制上升到理性研制阶段，制造制药设备产品不同与其它产品，有着GMP赋予的特殊使命，产品应名副其实，能称到CIP产品就应演绎这一功能的内含，更要确保依附其能达到的实效。为了能让国内产品升级及与国际接轨，笔者谈几点对提高制药设备CIP真实性的思路。
本文关键字：制药设备 医药行业，应用领域 - 医药行业
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