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从芯片到“黑猩猩”,半导体设计方法扩展至医药应用

从芯片到“黑猩猩”,半导体设计方法扩展至医药应用

点击数:7174 次   录入时间:03-04 11:44:18   整理:http://www.55dianzi.com   综合-其它

  在与 半导体 领域有关联的令人眼花缭乱的消费电子和其它电子产品中, 芯片 都是“幕后”支柱。半导体行业专注于创造以硅为基础的IC芯片产品,在各个行业和应用领域,它们都是计算型应用的组成部分。

  “黑猩猩”(Chimp)一词在此是指人类, 医药 行业为之专心创造针对不同疾病的人性化药品。该行业在专心设计和制造用于治愈疾病和缓解病情的化合物或分子。虽然这两个行业看似毫无联系,但在研发方法方面,二者有许多相似之处。

  工程原则加快药物开发

  从设计与开发角度看,半导体产品设计者和药物发现及设计科学家们面临的概念目标和挑战在许多方面是并行不悖的。将半导体行业中促生了生产力革命的最佳实践、解决方案、学识和经验,转到像药物设计这样的与之不相干的行业中充分利用,会提供前所未有的创新机遇。

  这项机遇使人们能运用基于工程原则的核心能力,来降低药物发现成本,加快开发时间。这类似于使半导体行业能够遵循摩尔定律来预测结果的促成因素。摩尔定律是于1965年提出的一项预测,本质上它提出:相同大小的芯片内,晶体管的复杂度或数量大约每两年将以指数速度增加一次(图1)。同样,在过去四十年,已发现的基因以及蛋白质及其变种的总数一直以指数速度增加。在半导体领域,制造工厂一般会描述2,000至3,000种“标准单元”或“基础基元”的特征,而由全球各地独立的研究团队描述特征的不同生物节点或蛋白质有将近30,000种,并且彼此间的相互作用数以百万计。在这个相当于细胞生物学的领域,生物节点之间的现有途径或局部相互作用已为人所知,但缺乏相应的全局观点。

  从概念到监管机构批准的整个药物开发过程约需花费10亿美元,平均历时12年。从概念到原型芯片的亚微米工艺芯片相应开发费用是7500万至1亿美元,平均历时18至24个月。即便蛋白质及有关相互作用的复杂性比晶体管高得多,也仍有很大机会把基于技术自动化的好处融入到药物开发过程中。

  半导体和药物行业的产品区分因素对比

  在半导体领域,关键的产品区分因素是性能,包括芯片的计时或工作频率、硅晶圆尺寸、功耗值。提高工作频率、缩小硅晶圆尺寸、降低功耗是对产品非常有利的。

  在药物领域,功效、毒性和起效时间是关键尺度。目标是最大功效、最快起效时间、最低毒性。这两个行业的产品区分因素或成本优化因素可能使彼此相矛盾,它们使开发过程更具挑战性。

  半导体行业的重点是设计和制造被称作芯片的IC(硬件),以及这些芯片内的相关软件,芯片目标是无线、多媒体、处理器、消费、工业、健康等领域的各种应用。这些半导体器件非常复杂,同一芯片内集成了多种功能。本文假设半导体芯片是纯数字或分立的时基系统,即使晶体管和蛋白质级行为区划相等。这些半导体芯片由包含数百万晶体管的基础元件组成,基础元件被连接在特定网络中,以形成特定功能。出于设计目的,这些晶体管在更高层的抽象基元构件被抽象出来,抽象基元构件是分立的时间系统,被称作逻辑门。这些逻辑门能以不同组合连在一起,来形成更大的功能构件或更复杂的IP。整个芯片设计过程由一系列基于算法的自动过程组成,自动过程用以处理这类纳米技术几何结构的复杂性和相关器件物理难题。

  与半导体行业中新型芯片的创造和制造不同的是,人类细胞生理学以及蛋白质网络的表达及连接在人体内是事先存在的。在药物发现和设计过程中,重点是发现新的生物节点,或已知生物节点的新功能,即与病理学相关的主要生物开关的专业知识。意图鉴别特定的生物节点或蛋白质类型,当通过某化合物或分子操纵它们时,就会导致和促使特定预期效果的发生。分子作用机制可能是经过细胞途径反应的级联效应来完成。药物发现领域的额外意图是了解由这种操纵导致的对系统中其它节点的涟漪效应,以及导致其它预期或非预期效果(毒性)的相应结果。

  芯片设计和药物发现的两个阶段

  芯片设计过程包含两个阶段——逻辑阶段和物理阶段,前者是设计功能和捕获体系结构,后者是硅晶圆上的设计实现。逻辑阶段的重点是功能,对计时、面积和功率特性的预测,以及总体目标——在物理实现阶段对这些预测的汇总。如果开始使用的是某种次优的微体系结构,则无法在物理阶段通过更好的排列和布线来解决。电脑体系结构领域的常见例子是在逻辑设计阶段以行波进位加法器体系结构开始,而以后又转到诸如先行进位等不同的体系结构,但这并不可行。

  与此类似,药物设计领域也有两个阶段——生物学阶段和化学阶段,前者是设计基于生理学的药物作用机制,而后者是研制对这种机制起作用的化合物。生物学阶段包括:通过假定待操纵的分子靶,以及用于对付疾病的相应药物作用机制,来执行鉴别。然后是化学阶段,这涉及到研制引起特定生物学作用的分子。同样,如果生物学作用机制是次优的,那么无论多少化学作用都无法处理这个问题。两个领域的数据的复杂度或数量都很大,还伴随正 负反馈和前馈回路、串扰和通信协议。这会鼓励或强制运用更高级别的信息提取,而代价是准确度。

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  在 芯片 领域,寄存器传输、门电路、晶体管等得到广泛运用。在药物行业,相关提取是人、器官/组织、细胞间,以及细胞间和细胞内。更高级别的提取提供了更大的选项灵活性,而信息准确度或可见度更低。人体是最终产品或硅晶圆制造工作的类比。但在人这一提取级,通过特定的有限诊断标记得到的细胞内生物化学活动的可见度很有限。生物化学途径级可见度很重要,这是因为它是药物作用发生的级别。

  自动化技术使人们能专注于设计体系结构
使 半导体 行业能跟上摩尔预测结果的关键推动力量是设计意图在更高提取描述级的表示,以及电子设计自动化。借助得到支持的验证方法,把意图从较高的抽象级别自动转换到较低的抽象级别,就使设计者能专注于设计体系结构规格,然后在设计目标推动下,向下自动转换到硅。凭借复杂度在1,000万门电路范围内、从概念到原型历时18个月并且花费7,500万至1亿美元的纳米设计,上述事实促进了生产力的提高。

   医药 行业已开始在药物发现领域运用概念类似的自动化技术。为了鉴别正常生理和疾病生理之间的重要基因和蛋白质等等,诸如基因组学、蛋白组学等学科方法的普遍使用和部署,就是一种吞吐速度很高的半自动方法。然后是对生物靶结构和化合物结构的虚拟建模,以便分析它们的键联特征。

  整套方法中缺失了一个系统级透明视图,人们借此能了解和区分起因和结果,并且学科数据也是一张静态快照。细胞生理学在生物化学级的综合及透明表示可被导航和动态分析,会提供一个平台来实现系统性视图。实际上,人类细胞生理学的相应数据量和细节比目前的半导体芯片产品复杂得多。人类DNA序列将近30亿段。这些DNA序列对称作“基因”的信息章节进行编码。目前从人类基因组鉴别出了大约3万个基因类型,并且对于相同功能的相同基因,患者的亚类型之间存在变化。根据不同条件,这些基因可能会在作为底层功能参与者的蛋白质中得到表达。这些生物节点之间的生物化学途径和相互作用的数量数以百万计。这种复杂性的管理方法就是创建特定疾病的生物化学级生理学视图,它们表示出所有已知的相关主要基因和蛋白质参与者及其功能关系。根据所关心的疾病来收缩或降低复杂性,就将促成与放大感兴趣区域类似的能力。

  In SILICo技术基于系统生物学方法提供了一个框架,来创建这类与推动半导体行业自动化的设计意图表示相类似的表示性视图。把这种基于In Silico技术的方法用于特定的疾病重点,相关生理学流程会被表示成综合途径图,它通过运行不同实验配方的能力促成了不同“假设情形”分析的透明化。

  该系统是细胞生理学系统的动态仿真。需要在这类系统中捕获那些已知与病原学相关的生物节点,而那些未知的重要节点将会显现,这是因为与等效的细胞研究结果相比,各个趋势不一致。一旦生物节点和药物分子的结构化信息被包含到该系统中,这还会导致在同一系统中进行化合物的筛选,从而促成与半导体领域的物理感知逻辑设计系统等价的化学感知并基于In Silico技术的系统。

  半导体领域定义和实施了针对不同设计目标类型的方法论。例如,我们拥有高性能或低功率方法论,它们本质上是用于推动自动化流程的配方。相应地,在药物发现行业,通过基于In Silico技术的方法,就能为“基因敲低”和“过度表达”等研究来定义虚拟实验配方和方法论,这就能和生物标记以及毒性分析共同促成生物靶鉴别。这些实验配方为药物设计促成了基于自动化的方法论。与基于TCL的脚本环境类似的事物可被用于设计这套方法论和配方。

  结论

  过去数年,医药行业一直是以生产力以及风险降低解决方案为重点。过去十年的研发预算增加了大约140%,而每年批准的新分子数量几乎不变。对基因组学和蛋白组学等高吞吐率学科方法的采用处于正确的方向。但是这些高吞吐率的技术需要一种相应的筛选方法,这是一种系统视图方法。如果没有系统视图,来自学科方法的假定就将无法了解特定的生物学参与者究竟是疾病状况的起因还是结果。充分利用来自不同行业的核心能力,将使药物行业能融入和采用在具有许多类似挑战和复杂性的领域中已发挥作用的最佳工程实践。

  方法论从“芯片”到“黑猩猩”的过渡和采用,对于药物行业是一个极佳的机遇,以便实现它的目标——通过更好的生物标记来防止疾病,通过个性化药品来治病。如果没有通过基于In Silico生物学技术的方法来实现生物化学途径级透明度,向前的推进就将迷雾重重。

摩尔定律

图1. 摩尔定律:相同大小的芯片内,晶体管的复杂度或数量大约每两年将以指数速度增加一次。




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